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Genes & Devel:靶向作用关键蛋白有望开发出三阴性乳腺癌的新型疗法

放大字体  缩小字体 发布日期:2017-12-06  来源:生物谷(微信号 BIOONNEWS)
 
 

近日,一篇刊登在国际杂志Genes and Development上的研究报告中,来自美国西北大学的科学家通过研究发现名为SET1B的蛋白质在细胞质中的新功能,同时研究者认为,靶向作用该蛋白调节细胞代谢的角色或有望帮助治疗三阴性乳腺癌。


图片来源:NIH

研究者Ali Shilatifard博士表示,这是一项重大发现,SET1B蛋白时COMPASS家族中六个成员之一,而COMPASS史我们20多年前发现并进行特性研究的一个蛋白家族,该复合体对于基因表达非常重要,其能够催化组蛋白的甲基化作用,从而影响基因被开启或关闭。某些COMPASS基因的异常和突变与很多人类疾病直接相关,包括癌症等。但目前研究人员并不清楚SET1B蛋白和癌症之间的关联。

这项研究中,科学家们发现,大部分的SET1B蛋白位于细胞质中,而COMPASS家族中的其它成员则主要位于细胞核中;SET1B对于不同癌细胞的活性至关重要,尤其是人类乳腺癌,当利用CRISPR技术剔除三阴性乳腺癌中的该基因时,癌细胞就无法存活,更有意思的是,剔除SET1B后正常的表皮细胞也会变得健康。

为了深入研究SET1B蛋白与癌症发展的关系,研究人员发现,SET1B的缺失会诱发多个基因表达水平的增加,而这些基因能够调节脂肪酸代谢,这就提示SET1B在调节细胞代谢过程上或许还扮演着新的角色。目前研究人员想通过研究阐明这些发现如何帮助开发设计新型的乳腺癌疗法。

首先研究者想实现对SET1B蛋白的靶向作用,但300kd蛋白的晶体结构并不存在,他们无法设计一种能够靶向作用该蛋白的小分子,因此他们想寻找下游基因来进行靶向作用;ADIPOR1基因就是一个能被SET1B调节的基因,其是脂连素的受体,而脂连素具有抗糖尿病效应,日本的研究人员此前通过研究设计出了能够激活该受体的小分子拮抗剂药物,2013年Nature上刊登的一篇文章中研究者指出,AdipoRon能够改善小鼠机体胰岛素的抗性,同时延长肥胖糖尿病小鼠的寿命。

基于研究人员对SET1B和ADIPOR1之间密切关联的发现,研究人员决定利用AdipoRon来治疗三阴性乳腺癌,对于这种乳腺癌而言,患者机体中常常缺少常规疗法能够靶向作用的三种受体,因此很难用传统方法对这类癌症进行治疗。研究者发现,AdipoRon能在体外有效杀灭三阴性乳腺癌细胞,对患癌小鼠模型进行研究发现,这种药物疗法能够明显减少肿瘤的尺寸,并增加小鼠的存活率。

研究者Wang指出,这项研究首次阐明了如何利用小分子药物来靶向治疗人类癌症;未来研究中研究人员还将继续深入研究分析临床数据,来阐明SET1B基因表达和乳腺癌患者生存率之间的关联,同时调查其它化合物靶向作用SET1B的效率。

原始出处Lu Wang1, Clayton K. Collings1, Zibo Zhao1, et al. A cytoplasmic COMPASS is necessary for cell survival and triple-negative breast cancer pathogenesis by regulating metabolism. Genes & Development (2017). DOI: 10.1101/gad.306092.117

 
 
 
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